国产精品久久国产精品99盘_国产国产人免费人成免费视频_国产精品杨幂va在线观看_国产精品夜色一区二区三区_国产精品欧美亚洲韩国日本久久_国产亚洲第一伦理第一区_2022国产成人精品福利网站_国产精品观看视频免费完整版_国产精品免费视频能看_久久tv免费国产高清

第一步
第二步
第三步
第四步
第五步
//彈窗容器
關閉按鈕

陸道培醫(yī)學團隊在Blood雜志發(fā)表CD7 CAR-T治療急性髓系白血病最新研究

2025-01-15 13:42    來源: 商業(yè)新聞    影響力評估指數(shù):21.56   消息收藏夾   收藏 已收藏

北京2025年1月14日 /美通社/ -- 近日,陸道培醫(yī)院陸佩華院長作為第一作者和通訊作者,在國際血液學權威期刊Blood(IF=21)在線發(fā)表了題為"Nanobody-based Naturally Selected CD7-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Acute Myeloid Leukemia"的研究論文。這項研究成果標志著在急性髓系白血病(AML)治療領域的又一重大突破。

在該研究中,陸佩華院長帶領團隊創(chuàng)新性地采用基于納米抗體的CD7 CAR-T治療急性髓系白血病,研究結果不僅在腫瘤殺傷力和安全性上取得了顯著進展,更為難治復發(fā)急性髓系白血病的治療開辟了新路徑。

研究背景

難治或復發(fā)(R/R)急性髓系白血病(AML)預后相對較差,即使接受異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)的患者中也是如此,迫切需要的新的療法。大約30%的AML患者在惡性腫瘤細胞上表達CD7。我們中心之前已經(jīng)發(fā)表了相關文章,證明了自然選擇的CD7 CAR-T(NS7CAR-T)療法在T細胞淋巴惡性白血病中表現(xiàn)出顯著療效,且安全性良好。

嵌合抗原受體(CAR)的傳統(tǒng)靶向域依賴于單克隆抗體(mAbs)中的IgG變量區(qū)域的單鏈片段(scFv)。最近,一種利用羊駝科重鏈抗體的單變量域,即所謂的納米抗體,作為一種替代方法,已經(jīng)變得越來越重要。納米抗體的分子大小(15kDa)大約是人IgG分子的十分之一。雖然傳統(tǒng)的mAbs需要六個互補決定區(qū)(CDRs)來結合抗原,但納米抗體僅用三個CDRs就能維持相當?shù)挠H和力和特異性。此外,由于它們與人類VH基因家族III的相似性,納米抗體比小鼠mAbs表現(xiàn)出更低的免疫原性。值得注意的是,一個成熟的表面展示平臺也促進了能夠針對同一抗原的不同表位的多個納米抗體的生成,傳統(tǒng)mAbs在這方面通常表現(xiàn)出比較有限的能力。而且,特別相關的是,基于納米抗體的CAR-T顯示出增強的效應細胞因子釋放。我們采用了納米抗體技術來生產(chǎn)NS7CAR-T細胞。在此文章中,我們報告了Nanobody-based NS7CAR-T產(chǎn)品的臨床前研究數(shù)據(jù),以及在一項I期臨床試驗中(https://clinicaltrials.gov NCT04938115) Nanobody-based NS7CAR-T治療難治/復發(fā)CD7陽性急性髓系白血病(AML)中的安全性和有效性結果。

研究方法

基于納米抗體的dVHH NS7CAR包含兩個抗CD7納米抗體(VHHs)的編碼區(qū)域,這些區(qū)域通過一個連接子(G4S)5連接在一起,以及CD8α鉸鏈區(qū)域、CD8α跨膜域,還有一個第二代CAR細胞骨架,其在細胞內(nèi)共刺激域包含4-1BB和CD3ζ。制備時,通過白細胞采集術獲得外周血(PB)單核細胞,分離T細胞并用慢病毒轉導。第二代CD7CAR由抗CD7單鏈抗體、IgG4鉸鏈區(qū)、CD28TM跨膜結構域、4-1BB和CD3ζ的胞內(nèi)共刺激結構域及截短EGFR蛋白通過T2A連接構成。所有患者在CD7CAR-T回輸3天前靜注氟達拉濱(30 mg/m2/d)和環(huán)磷酰胺(300 mg/m2/d)。從采集到CAR-T細胞輸注的中位時間為15天。

研究結果

首先是臨床前研究,dVHH NS7CAR-T和傳統(tǒng)scFV NS7CAR的結構對比。研究發(fā)現(xiàn),dVHH NS7CAR-T細胞在培養(yǎng)大約兩周后顯示出比scFv NS7CAR-T更強的擴增能力(23.9 folds vs.8.1 folds,P=0.024)。

在不同的效應細胞與靶細胞比例下,scFv和dVHH NS7CAR-T細胞對KG1a靶細胞表現(xiàn)出相似的抗惡性細胞的功能。流式細胞術(FCM)、逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)和蛋白印跡(WB)分析表明,scFv NS7CAR-T和dVHH NS7CAR-T細胞都沒有在它們的細胞表面檢測到流式細胞術可檢測的CD7表達,然而通過RT-PCR和WB檢測到了顯著的CD7 mRNA和蛋白水平。dVHH NS7CAR-T細胞顯示出強大的抗腫瘤活性,在輸注后第8天表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。而接受PBS或?qū)φ誘細胞治療的小鼠腫瘤生長迅速。

在此I期臨床試驗中,共入組了12例CD7陽性R/R AML(CD7表達率>50%,強度良好),最后10例患者接受了dVHH NS7CAR-T細胞輸注,其中4例輸注了5×105/kg,6例輸注了1×106/kg。中位年齡為34歲(7-63歲),入組時骨髓的腫瘤負荷中位值為17.0%。1例患者同時有髓外病變(EMD)。入組前,患者曾經(jīng)接受的治療中位線數(shù)為8。而且,7例患者有造血干細胞移植史,從上次移植到復發(fā)的中位間隔期為12.5個月(3.5-19.5個月)。

在dVHH NS7CAR-T細胞輸注后28天評估,7/10患者在骨髓中實現(xiàn)了完全緩解(CR),其中6人達到了微小殘留病灶(MRD)陰性CR。3例患者無效(NR),其中1例EMD患者根據(jù)第35天的PET-CT評估達到部分緩解(PR)。所有NR患者發(fā)現(xiàn)CD7抗原丟失。中位隨訪時間為為178天(28-776天)。對于7例CR患者,3例在CD7 CAR-T細胞輸注約2個月后接受了鞏固性第二次異基因造血干細胞移植。一例患者在隨訪401天仍處于緩解狀態(tài),而其他2例患者分別于241天和776天死于非復發(fā)原因、腎衰及感染。對于其他4例沒有橋接移植的患者,3例分別于第47天、第83天和第89天復發(fā)(3例患者復發(fā)時CD7均丟失),另外1例患者死于肺部感染。

關于安全性,大多數(shù)患者出現(xiàn)輕度細胞因子釋放綜合征(CRS),7例患者呈I級,1例呈II級CRS,而2例患者呈III級CRS。沒有神經(jīng)毒性的發(fā)生。在7例有移植史的患者中,1例(為在之前移植后約100天后復發(fā)的患者)在CAR-T治療后出現(xiàn)輕度皮膚移植物抗宿主疾病。

結論

我們的研究說明dVHH NS7CAR-T療法可以使難治復發(fā)的AML患者再次達到初步的完全緩解,即使是對于之前接受過多線治療以及移植后復發(fā)的AML患者,NS7CAR-T治療的安全性是可控的。在dVHH NS7CAR-T療法后,鞏固性異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)在我們的試驗中仍然在維持長期療效方面發(fā)揮作用。

CD7抗原丟失是不緩解或復發(fā)患者的一個主要問題,我們發(fā)現(xiàn)5/6例伴有double CEBPA突變的AML患者在后續(xù)丟失了CD7抗原,顯示出較差的預后,這提示在以后CD7CAR-T治療AML的臨床試驗中可能要考慮是否排除這類患者。

最后,為了更好評估納米抗體基礎的NS7CAR-T在治療CD7陽性AML方面的療效和安全性,需要納入更多的患者和隨訪更長時間來進一步證實。

急性髓系白血病(AML)是一種復雜且異質(zhì)性極高的血液惡性腫瘤,現(xiàn)有治療方案的局限性使其長期緩解率和總體生存率仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。陸佩華院長帶領團隊創(chuàng)新性通過基于納米抗體的自然選擇CD7靶向嵌合抗原受體T細胞療法在急性髓系白血病的治療中,展現(xiàn)了優(yōu)異的治療效果和較低的脫靶毒性,其詳盡的數(shù)據(jù)支持得到了國際同行的高度評價。

這一成果的發(fā)表,不僅為急性髓系白血病患者帶來了新的希望,也再次展示了陸道培醫(yī)學團隊在全球血液學研究領域顯著的學術地位。未來,陸道培醫(yī)學團隊將繼續(xù)深耕血液病的基礎與臨床研究,不斷推動科學成果的轉化應用,為全球血液病患者帶來更多福音。

[美通社]

【免責聲明】本文僅代表作者個人觀點,與云財經(jīng)無關。其原創(chuàng)性以及文中陳述文字和內(nèi)容未經(jīng)本站證實,云財經(jīng)對本文以及其中全部或者部分內(nèi)容、文字的真實性、完整性、及時性本站不作任何保證或承諾,請讀者僅作參考,并請自行核實相關內(nèi)容。

點擊評論
云財經(jīng)智能匹配相關概念